6 façons dont la chimie informatique peut approfondir votre projet de découverte de médicaments

 1. Quand il n’y a pas d’informations structurelles disponibles

Nous sommes tous passés par là : nous aimerions effectuer un criblage de bases de données virtuelles pour un projet de conception de médicament, mais nous ne disposons pas des informations structurelles sur la cible (par exemple, une enzyme, un récepteur, un mode de liaison connu, etc.). Dans d’autres cas, il peut y avoir des données existantes, mais elles ne sont pas satisfaisantes.

Ce n’est pas pour autant la fin pour votre projet. Trois stratégies de chimie informatique peuvent être utiles dans ce cas :

• Même en l’absence d’une structure cristalline pour une cible, un modèle d’homologie peut être obtenu sur la base de protéines étroitement apparentées ou de structures provenant d’autres organismes. Ce modèle peut ensuite être appliqué à une étude de structure afin d’identifier les meilleurs candidats à acheter et à tester.
• L’idendification du pharmacophore peut être utile lorsqu’aucune structure n’est disponible, mais qu’une quantité importante de données biologiques ou d’études SAR est rapportée dans la littérature ou est en votre possession. Une recherche exhaustive des structures 2D peut être combinée aux données d’activité pour rationaliser les types d’interactions spécifiques qui caractérisent les composés les plus puissants. Du même coup, vous pouvez découvrir quelles interactions peuvent être préjudiciables à la liaison et à l’activité.
• Dans certains cas, l’approche structurelle ne convient pas, même si les informations structurelles de la cible sont disponibles. C’est souvent le cas pour les protéines qui existent dans diverses conformations. Cependant, une approche basée sur le ligand demeure une possibilité. L’étude de la littérature actuelle et la collecte de données dans les bases de données existantes peuvent permettre la génération de modèles 2D basés uniquement sur les structures chimiques et sur une combinaison de descripteurs physicochimiques. Ces modèles de «  relations quantitatives structure-activité (QSAR)«  peuvent aborder divers aspects des composés (par exemple, l’activité, la solubilité, la perméabilité, etc.), permettant la hiérarchisation ainsi que la conception de novo de la matière chimique pour améliorer l’activité et les propriétés pharmacologiques des composés.

2. Lorsqu’une équipe dispose d’une grande quantité de données issues d’une campagne de criblage, et qu’elle souhaite trouver des informations spécifiques de manière efficace

La bonne nouvelle ? Une campagne de criblage à haut débit « HTS«  a produit une grande quantité de données pour votre projet de découverte de médicaments ! La moins bonne nouvelle ? Analyser toutes ces données par des moyens conventionnels afin de trouver des informations spécifiques pour la conception de nouvelles molécules peut être difficile et prendre beaucoup de temps.

C’est là que la chimie computationnelle peut être particulièrement bénéfique. Des logiciels de pointe et des outils spécialement conçus peuvent aider à passer au peigne fin les données numériques et physicochimiques pour trouver les molécules les plus efficaces.  

Les options vont de l’analyse SAR assistée par ordinateur à des modèles QSAR plus avancés, en passant par le regroupement de données, l’identification de paires de correspondances moléculaires, l’analyse des composantes principales et de nombreuses autres approches personnalisées. Ces approches peuvent aider les projets de développement de médicaments à passer au niveau supérieur.

3. Lorsqu’une idée de projet de développement de médicament n’est pas entièrement étayée par la littérature scientifique

Si de nombreuses idées pour la conception et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques sont inspirées par des précédents dans la littérature scientifique et en matière de brevets, ce n’est pas toujours le cas !

S’il n’y a pas d’appui concret dans la littérature, les chimistes médicinaux et computationnels pourraient s’associer pour identifier les défis et les solutions possibles, tout en créant un plan d’action pour les concrétiser. 

D’un point de vue informatique, cela impliquerait l’utilisation de tous les outils disponibles et engloberait les approches basées sur la structure et le ligand ainsi que les stratégies d’analyse de données purement chimio-informatiques.

4. Lorsque nous disposons de données préliminaires sur l’activité de quelques molécules et que nous souhaitons explorer des composés apparentés disponibles sur le marché

Disposer de données préliminaires sur l’activité de quelques molécules est un bon début. Cependant, les chimistes peuvent vouloir acquérir plus de connaissances sur la relation structure-activité autour d’un certain échafaudage moléculaire avant de commencer la synthèse de novo de nouvelles matières chimiques. 

C’est ce que l’on appelle la recherche de la relation entre l’activité et la structure « SAR«  par catalogue, qui consiste à explorer les structures chimiques du ou des composés d’intérêt dans des bases de données commerciales. Ensuite, les composés disponibles intéressants et apparentés sont achetés et testés.

Bien que les logiciels de chimie computationnelle ne soient pas toujours indispensables pour ce type d’analyse, ils peuvent contribuer à la rendre plus efficace.

Qu’il s’agisse de filtrer à haut débit des composés en fonction de leurs propriétés physicochimiques (par exemple, poids moléculaire, logP, TPSA, etc.) et de leur similarité structurelle (par exemple, coefficients de Tanimoto) ou de faciliter la gestion de grandes bases de données, les ressources informatiques se sont révélées être un outil extrêmement précieux dans ces processus. 

5. Lorsque l’on souhaite réaliser une campagne de criblage virtuel afin d’identifier les succès pour un développement ultérieur

Dans les cas où les concepteurs de médicaments souhaitent identifier des succès pour un développement ultérieur, une campagne de criblage virtuel est cruciale. 

Les installations de chimie computationnelle peuvent être utilisées pour analyser les données structurelles disponibles sur une cible spécifique afin de générer un modèle approprié et de définir une approche pour une étude  d’affinité Les bases de données publiques ou privées, composées de milliers (voire de millions) de composés, peuvent ensuite être filtrées en fonction du système, des propriétés physicochimiques et des objectifs spécifiques du projet.

Les résultats de cette recherche peuvent ensuite être soumis à une analyse computationnelle.

6. Quand on a plusieurs idées et qu’on ne sait pas vraiment par où commencer ni comment les réaliser

Cela peut arriver à tout le monde : se réveiller au milieu de la nuit avec une idée géniale, mais se rendre compte ensuite que l’on ne sait pas trop par où commencer. Et qu’en est-il lorsque cela se produit plusieurs nuits par semaine ?

La chimie computationnelle peut vous guider ! En collaboration avec des chimistes médicinaux, la chimie computationnelle a la possibilité unique de faire la lumière sur les aspects les plus intimes d’un projet de découverte de médicament. La possibilité d’évaluer plusieurs idées de manière efficace et d’appliquer une technologie de pointe permet aux scientifiques de définir un plan précis pour explorer des idées innovantes et trouver des solutions en cours de route.

Dans ce cas, tous les outils informatiques disponibles peuvent être utilisés pour relever au mieux les défis. Chaque programme a ses propres particularités, et la possibilité d’imbriquer diverses approches à partir d’un outil informatique est la recette parfaite du succès.

Vous souhaitez en savoir plus sur l’impact que la chimie computationnelle peut avoir sur votre projet de conception de médicaments ? Lisez notre entretien avec le Dr Ivan Franzoni, chimiste informaticien, ou contactez-nous.